Han levede i ufattelig luksus som sine forgængere og brugte alle de penge som de tidligere paver havde sparet op og mere end det. Leo X. brugte penge på fornøjelser som fester, teaterforestillinger og andre ting, der ikke havde noget med kirken at gøre. Desuden havde han kunstnere som Michelangelo og Rafael til at udsmykke Peterskirken, som han også restaurerede og udbyggede.
De mange penge Leo X brugte skulle komme fra et sted, og derfor igangsatte han et salg af afladsbreve. Afladsbrevene skulle sørge for, at man selv og ens forfædre ikke blev i skærsilden for længe. Dette mente Martin Luther ikke var den rigtige måde at blive frelst på, og han gjorde oprør mod kirken. At paven og hans embedsmænd ikke tog Martin Luther alvorligt blev startskuddet til reformationen.
Leo X døde 1. december 1521 af malaria.